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科學(xué)家建立卡波氏肉瘤組織中KSHV基因組的表觀遺傳全景圖

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科學(xué)家建立卡波氏肉瘤組織中KSHV基因組的表觀遺傳全景圖

摘要: 　　1月24日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊PLOS Pathogens 發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海巴斯德學(xué)習(xí)所藍(lán)柯學(xué)習(xí)組題為Epigenetic landscape of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus genome in classic Kaposi's sarcoma tissues 的學(xué)習(xí) ...

　　1月24日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊PLOS Pathogens 發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海巴斯德學(xué)習(xí)所藍(lán)柯學(xué)習(xí)組題為Epigenetic landscape of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus genome in classic Kaposi's sarcoma tissues 的學(xué)習(xí)論文。
　　卡波氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒（Kaposi's sarcoma associated herpesvirus， KSHV）屬于Gamma皰疹病毒家族，與人類卡波氏肉瘤（Kaposi's sarcoma， KS）、原發(fā)性滲出性淋巴瘤（Primary effusion lymphoma， PEL）及多中心卡斯特曼病（Multicentric Castleman Disease， MCD）等惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。KSHV是雙鏈DNA病毒，其基因組較大（約170kb），編碼超過(guò)90個(gè)病毒基因，其生命周期中表現(xiàn)出潛伏感染和裂解復(fù)制兩種截然不同的狀態(tài)。在潛伏感染過(guò)程中，絕大局部病毒基因沉默，僅少局部病毒基因表達(dá)。KSHV如何建立和維持潛伏感染狀態(tài)的機(jī)制尚未完全闡明。表觀遺傳修飾被認(rèn)為與病毒基因的表達(dá)調(diào)控緊密相關(guān)。在既往的學(xué)習(xí)中，通過(guò)測(cè)定體外培養(yǎng)的KSHV陽(yáng)性的PEL細(xì)胞系中病毒基因組的表觀遺傳狀態(tài)，學(xué)習(xí)人員建立了KSHV基因組的表觀遺傳圖譜，但臨床病理生理?xiàng)l件下病毒的表觀遺傳狀態(tài)仍然未知。已有學(xué)習(xí)報(bào)道KS中KSHV潛伏態(tài)的基因表達(dá)模式與PEL并不完全相同，而KS不足可以代表其特征的穩(wěn)定保持病毒基因組的細(xì)胞系，所以直接測(cè)定KS組織中病毒基因組的表觀遺傳狀態(tài)顯得十分重要。
　　在學(xué)習(xí)員藍(lán)柯的指導(dǎo)下，助理學(xué)習(xí)員孫銳建立了可以直接使用臨床KS標(biāo)本進(jìn)行染色質(zhì)免疫沉淀-高通量測(cè)序（ChIP-seq）的方法。通過(guò)測(cè)定KS標(biāo)本中KSHV病毒基因組組蛋白乙�；ˋcH3）及甲基化（H3K27me3)修飾及潛伏相關(guān)核抗原（LANA）基因組上的結(jié)合位點(diǎn)，建立了經(jīng)典型KS標(biāo)本中KSHV基因組的表觀遺傳圖譜。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明經(jīng)典型KS中轉(zhuǎn)錄抑制性H3K27me3修飾類似于細(xì)胞系的結(jié)果廣泛分布于KSHV基因組上；而轉(zhuǎn)錄激活性的AcH3修飾表現(xiàn)出不同的模式，僅局限于基因組的潛伏基因座位。病毒干擾素調(diào)節(jié)因子3(vIRF3)編碼區(qū)富集的H3K27me3修飾證實(shí)了vIRF3在KS中沉默的狀態(tài)，顯著區(qū)別于PEL中的情形。LANA在病毒基因組末端重復(fù)序列（TR）的富集在KS組織樣中也得到證實(shí)，但其在宿主基因組上的結(jié)合位點(diǎn)與細(xì)胞系中的結(jié)果顯著不同。轉(zhuǎn)錄復(fù)制激活子（RTA）是控制KSHV生活周期的關(guān)鍵分子，RTA啟動(dòng)子區(qū)域富集有大量H3K27me3修飾，與之前在細(xì)胞系中的結(jié)果一致，但有趣的是，之前在細(xì)胞系中報(bào)道的TR區(qū)域AcH3的大量富集在KS組織樣中并未觀察到。在KS組織中建立的KSHV基因組表觀遺傳全景圖為深入理解KSHV在宿主體內(nèi)的潛伏感染機(jī)制提供了新的線索，并為將來(lái)基于靶向表觀遺傳新型治療手段的研發(fā)奠定了重要的基礎(chǔ)。
　　該學(xué)習(xí)得到了國(guó)家自然科學(xué)基金國(guó)際（地區(qū)）合作與交流（NSFC-NIH）項(xiàng)目、國(guó)家杰出青年科學(xué)基金、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目及美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生學(xué)習(xí)院（NIH）R01等項(xiàng)目的支持。美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)教授Erle Robertson為該學(xué)習(xí)的主要合作者。杭州師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院楊磊、譚曉華等為該學(xué)習(xí)提供了臨床標(biāo)本支持。
　　文章鏈接

　　KSHV基因組的表觀遺傳修飾全景圖。圖中包含兩例標(biāo)本信息：1#為第一例；2#為第二例。紅色為AcH3（上）和H3K27me3（下）；藍(lán)色為Input。*：vIRF區(qū)域；**：潛伏區(qū)。

　　vIRF及潛伏區(qū)表觀遺傳修飾放大圖。紅色為AcH3（上）和H3K27me3（下）；藍(lán)色為Input。
　　來(lái)源:上海巴斯德學(xué)習(xí)所　　編輯:葉瑞優(yōu)科學(xué)家建立卡波氏肉瘤組織中KSHV基因組的表觀遺傳全景圖  |  責(zé)任編輯：蟲子
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