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科學(xué)家揭示自閉癥致病的分子機(jī)理

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科學(xué)家揭示自閉癥致病的分子機(jī)理

摘要: 　　2月7日，國(guó)際精神疾病學(xué)習(xí)期刊分子精神病學(xué)在線發(fā)表了題為孤獨(dú)癥相關(guān)的Dyrk1a無義突變影響神經(jīng)元樹突、樹突棘生長(zhǎng)及皮層發(fā)育的學(xué)習(xí)論文。該學(xué)習(xí)由哈佛大學(xué)波士頓兒童醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)教授吳柏林學(xué)習(xí)組與中國(guó)科學(xué)院 ...

　　2月7日，國(guó)際精神疾病學(xué)習(xí)期刊分子精神病學(xué)在線發(fā)表了題為孤獨(dú)癥相關(guān)的Dyrk1a無義突變影響神經(jīng)元樹突、樹突棘生長(zhǎng)及皮層發(fā)育的學(xué)習(xí)論文。該學(xué)習(xí)由哈佛大學(xué)波士頓兒童醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)教授吳柏林學(xué)習(xí)組與中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)學(xué)習(xí)院神經(jīng)科學(xué)學(xué)習(xí)所、腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心仇子龍學(xué)習(xí)組合作完成。該學(xué)習(xí)首先在自閉癥病人中篩查到DYRK1A基因的9個(gè)錯(cuò)義突變，其次通過構(gòu)建突變型Dyrk1a并對(duì)其在細(xì)胞生長(zhǎng)、皮層發(fā)育等過程中的功能作進(jìn)一步學(xué)習(xí)，發(fā)現(xiàn)Dyrk1a在神經(jīng)發(fā)育過程中扮演了重要角色，并且與自閉癥相關(guān)的兩個(gè)無義突變（R205X、E239X）導(dǎo)致了DYRK1A蛋白的功能缺失。此學(xué)習(xí)首次對(duì)DYRK1A這一重要自閉癥候選基因的相關(guān)突變進(jìn)行神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的功能學(xué)習(xí)，為深入學(xué)習(xí)DYRK1A基因功能及探索自閉癥的致病分子細(xì)胞機(jī)理提供了重要基礎(chǔ)。
　　自閉癥是一種復(fù)雜的遺傳性癥候群和神經(jīng)精神發(fā)育類疾病，多發(fā)于兒童早期，臨床診斷由三個(gè)典型特征所判定，分別是社交障礙、重復(fù)刻板行為以及語言溝通障礙。目前沒有有效的藥物治療方法。且近年來自閉癥的患病率逐漸升高，引起社會(huì)各界廣泛關(guān)注。關(guān)于自閉癥的基礎(chǔ)與臨床學(xué)習(xí)以及相關(guān)動(dòng)物模型的學(xué)習(xí)已成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)與神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。
　　目前已有的學(xué)習(xí)認(rèn)為，與該病發(fā)生相關(guān)的遺傳機(jī)制多元復(fù)雜，包括染色體異常、基因組上的大片段失衡或小片段拷貝數(shù)變異，以及單基因突變等。已報(bào)道有數(shù)百種基因可能與該病相關(guān)，但確認(rèn)的僅數(shù)十種。其中位于第21號(hào)染色體上的DYRK1A基因即為近年來被識(shí)別的自閉癥候選基因之一。該基因被大家所熟知是由于其在唐氏綜合征中扮演了重要角色。之前的學(xué)習(xí)也多集中在該基因的三倍型與神經(jīng)發(fā)育遲滯之間的關(guān)聯(lián)性。但近來的外顯子測(cè)序數(shù)據(jù)顯示，自閉癥病人也檢測(cè)到DYRK1A基因的突變，因此，該基因與自閉癥之間的相關(guān)程度如何，也成為了一個(gè)急需解答的科學(xué)問題。
　　為學(xué)習(xí)DYRK1A蛋白功能及自閉癥相關(guān)突變的意義，學(xué)習(xí)人員構(gòu)建了該基因的野生型、Dyrk1a_shRNA及九個(gè)突變型Dyrk1a的質(zhì)粒（圖a）。將其與對(duì)照組分別表達(dá)于小鼠皮層神經(jīng)元細(xì)胞（圖b、圖c）、大鼠海馬神經(jīng)元（圖d）以及在體的胚胎期皮層細(xì)胞（圖e、圖f）中，并觀測(cè)各類型細(xì)胞對(duì)應(yīng)的生長(zhǎng)發(fā)育狀態(tài)。
　　在培養(yǎng)的小鼠皮層神經(jīng)元中，與對(duì)照組相比較，Dyrk1a野生型過表達(dá)的細(xì)胞表現(xiàn)出突起生長(zhǎng)以及樹突棘發(fā)育明顯被抑制，同時(shí)，當(dāng)本底DYRK1A被特異性敲減時(shí)也有類似被抑制表型的出現(xiàn)（圖b-d）。三個(gè)錯(cuò)義突變型的表現(xiàn)與野生型相同。而兩個(gè)無義突變（R205X、E239X）的過表達(dá)并沒有改變神經(jīng)元樹突生長(zhǎng)及樹突棘發(fā)育，且與對(duì)照組表型類似（圖b-d）。此外，為進(jìn)一步了解Dyrk1a在皮層發(fā)育過程中的作用，學(xué)習(xí)者將野生型及R205X突變型過表達(dá)于胚胎14.5時(shí)期的小鼠皮層，至出生時(shí)對(duì)皮層神經(jīng)元遷移情況作觀察，發(fā)現(xiàn)野生型過表達(dá)會(huì)極大程度抑制神經(jīng)元遷移，而R205X突變型則未影響該過程（圖e-f）。說明Dyrk1a在神經(jīng)元突起生長(zhǎng)、樹突棘發(fā)育以及皮層發(fā)育過程中起著重要作用，并且自閉癥相關(guān)的無義突變導(dǎo)致了DYRK1A蛋白的功能缺失。
　　此學(xué)習(xí)對(duì)自閉癥候選基因DYRK1A在神經(jīng)發(fā)育過程中的功能進(jìn)行學(xué)習(xí)，揭示該基因的精確劑量對(duì)于正常的神經(jīng)發(fā)育極其重要。此外，還對(duì)在自閉癥患者中檢測(cè)的該基因相關(guān)突變進(jìn)行了功能學(xué)習(xí)，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)無義突變R205X、E239X影響了蛋白質(zhì)功能，推測(cè)該突變可能與自閉癥的發(fā)生相關(guān)。此學(xué)習(xí)首次對(duì)Dyrk1a在自閉癥中的特異突變進(jìn)行相關(guān)神經(jīng)發(fā)育功能學(xué)習(xí)，檢測(cè)到兩個(gè)無義突變導(dǎo)致了蛋白的功能缺失，為之后深入學(xué)習(xí)DYRK1A蛋白功能以及其與自閉癥相關(guān)的發(fā)病機(jī)理打下基礎(chǔ)。
　　該項(xiàng)工作由博士學(xué)習(xí)生黨婷在吳柏林與仇子龍的共同指導(dǎo)下完成。課題組的其他成員積極參與，并得到了哈佛大學(xué)波士頓兒童醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)生科院教授張鋒的大力協(xié)助，是多個(gè)單位及課題組通力合作的成果。該工作得到科技部“973”項(xiàng)目(2013CB945404， 2010CB529601 and 2011CBA00400)、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)（B類）科技專項(xiàng)(XDB02050400)、基金委重大學(xué)習(xí)計(jì)劃培育項(xiàng)目的資助。

　　圖示：a. 自閉癥相關(guān)的DYRK1A點(diǎn)突變?cè)诘鞍捉Y(jié)構(gòu)上的位置示意。b-c. Dyrk1a野生型、shRNA以及五個(gè)突變型過表達(dá)時(shí)對(duì)應(yīng)的神經(jīng)元樹突發(fā)育統(tǒng)計(jì)分析（b）與神經(jīng)元軸突發(fā)育統(tǒng)計(jì)分析（c）. ** p0.01， *** p0.001，**** p0.0001. d．Dyrk1a野生型、shRNA以及突變型R205X過表達(dá)時(shí)對(duì)應(yīng)的神經(jīng)元樹突棘發(fā)育統(tǒng)計(jì)分析。e-f．Dyrk1a野生型與突變型R205X過表達(dá)對(duì)應(yīng)的皮層神經(jīng)元遷移（e）及其統(tǒng)計(jì)分析（f）
　　來源:上海生命科學(xué)學(xué)習(xí)院　　編輯:葉瑞優(yōu)科學(xué)家揭示自閉癥致病的分子機(jī)理  |  責(zé)任編輯：蟲子
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