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微生物所等在藥用真菌二萜環(huán)化酶研究中取得進(jìn)展

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微生物所等在藥用真菌二萜環(huán)化酶研究中取得進(jìn)展

摘要: 　　二萜化合物是一類廣泛分布在植物、真菌、細(xì)菌和海洋生物中的天然化合物，結(jié)構(gòu)豐富多樣并且多具有很好的生物活性，包括臨床上用于治療癌癥的藥物紫杉醇（Taxol）；治療心血管系統(tǒng)疾病的銀杏內(nèi)酯、丹參酮（Tanshin ...

　　二萜化合物是一類廣泛分布在植物、真菌、細(xì)菌和海洋生物中的天然化合物，結(jié)構(gòu)豐富多樣并且多具有很好的生物活性，包括臨床上用于治療癌癥的藥物紫杉醇（Taxol）；治療心血管系統(tǒng)疾病的銀杏內(nèi)酯、丹參酮（Tanshinone）以及抗炎止痛的pseudopterosin A等。由于二萜化合物重要的醫(yī)用價值，負(fù)責(zé)其生物合成的二萜環(huán)化酶的學(xué)習(xí)近年來引起了極大的關(guān)注。
　　鳥巢烷二萜是一類主要由擔(dān)子菌（Cyathus， Hericium， Sarcodon， etc.）產(chǎn)生的天然產(chǎn)物，具有罕見的特征性的5/6/7三環(huán)骨架和多樣的生物活性，包括抗菌、抗腫瘤、促進(jìn)神經(jīng)生長因子生長等。其中的erinacine A對老年癡呆的模型小鼠具有治療作用，有望開發(fā)成為治療老年癡呆的藥物。該類化合物化學(xué)全合成路線復(fù)雜，難以應(yīng)用。合成生物學(xué)的發(fā)展為鳥巢烷二萜的大規(guī)模制備提供了可能性，但迄今為止負(fù)責(zé)該類化合物生物合成的基因和酶仍然不清楚。
　　中國科學(xué)院微生物學(xué)習(xí)所劉宏偉學(xué)習(xí)組從猴頭菇、鳥巢菌屬真菌中發(fā)現(xiàn)了20個具有抗腫瘤活性的鳥巢烷二萜新化合物（Fitoterapia， 2013， 76， 45; Food Chem.， 2014， 152， 169; J. Biol. Chem.， 2015， 290， 23563;Eur. J. Med. Chem.， 2016， 111， 183）。為便于開展鳥巢烷二萜的生物合成機制學(xué)習(xí)，該學(xué)習(xí)組與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物學(xué)習(xí)所學(xué)習(xí)員郭順星團(tuán)隊合作首次測定了猴頭菇的全基因組。在此基礎(chǔ)上，通過生物信息學(xué)、代謝產(chǎn)物譜以及定量PCR技術(shù)在猴頭菇（Hericium erinaceum）和隆紋黑蛋巢（Cyathus striatus）中確定了負(fù)責(zé)鳥巢烷二萜生物合成的基因簇；通過全基因合成、異源表達(dá)及酶催化活性學(xué)習(xí)首次鑒定了鳥巢烷二萜環(huán)化酶EriG；以鳥巢烷二萜環(huán)化酶EriG基因序列為參考，通過基因組大數(shù)據(jù)挖掘，發(fā)現(xiàn)EriG的同源蛋白廣泛分布在海洋細(xì)菌、鏈霉菌、粘細(xì)菌、藻類和真菌等多個類群中，進(jìn)一步的生物信息學(xué)分析表明EriG及其同源蛋白屬于UbiA異戊烯基轉(zhuǎn)移酶超家族中的全新成員，代表了一類全新的二萜環(huán)化酶；利用合成生物學(xué)方法從擔(dān)子菌和細(xì)菌中鑒定了該家族7個二萜環(huán)化酶的功能并發(fā)現(xiàn)了一個新骨架二萜化合物。
　　學(xué)習(xí)組的工作解決了長期以來困擾人們的鳥巢烷二萜環(huán)化酶的鑒定難題，拓展了人們對于UbiA異戊烯基轉(zhuǎn)移酶超家族蛋白生化功能的認(rèn)識和理解，豐富了二萜環(huán)化酶的類型，同時為鳥巢烷二萜的生物制備奠定了重要理論基礎(chǔ)。
　　以上學(xué)習(xí)成果以Discovery and Characterization of a New Family of Diterpene Cyclases in Bacteria and Fungi 為題在線發(fā)表在德國應(yīng)用化學(xué) 雜志(Angew. Chem. Int. Ed. 2017，DOI: 10.1002/anie.201700565)。微生物所助理學(xué)習(xí)員楊彥龍是該論文的第一作者。該學(xué)習(xí)工作得到了陶勇、溫廷益和尹文兵學(xué)習(xí)組的支持和幫助。該工作得到國家自然科學(xué)基金（81673334；21472233；）、“973”項目（2014CB138304）和中科院戰(zhàn)略生物資源服務(wù)網(wǎng)絡(luò)計劃（ZSTH-016）的資助。

　　圖注：UbiA家族二萜環(huán)化酶及其環(huán)化產(chǎn)物微生物所等在藥用真菌二萜環(huán)化酶研究中取得進(jìn)展  |  責(zé)任編輯：蟲子
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