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Caspase-3調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬控制白血病發(fā)生的機(jī)制

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Caspase-3調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬控制白血病發(fā)生的機(jī)制

摘要: 　　國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Blood 在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)學(xué)習(xí)院（人口健康領(lǐng)域）王蘭學(xué)習(xí)組的學(xué)習(xí)論文Caspase-3 controls AML1-ETO-driven leukemogenesis via autophagy modulation in a ULK1 dependent manner， ...

　　國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Blood 在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)學(xué)習(xí)院（人口健康領(lǐng)域）王蘭學(xué)習(xí)組的學(xué)習(xí)論文Caspase-3 controls AML1-ETO-driven leukemogenesis via autophagy modulation in a ULK1 dependent manner，該學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)Caspase-3能夠通過(guò)切割自噬調(diào)控因子ULK1（ATG1）激酶調(diào)控白血病細(xì)胞自噬從而控制AML1-ETO融合蛋白誘導(dǎo)的t(8;21)急性髓系白血�。ˋML）的發(fā)生。目前，t(8;21)白血病的治療主要通過(guò)化療或者放療的方式進(jìn)行治療，為了尋找新型有效治療t(8;21)白血病的方法，需要對(duì)其發(fā)生機(jī)制進(jìn)行深入的學(xué)習(xí)。臨床學(xué)習(xí)結(jié)果提示出Caspase-3的表達(dá)水平與AML病人的生存期存在著相關(guān)性，低表達(dá)Caspase-3的病人相對(duì)于高表達(dá)Caspase-3的病人具有更長(zhǎng)的生存期。融合蛋白AML1-ETO在t(8:21)白血病干細(xì)胞自我更新的過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，當(dāng)藥物誘導(dǎo)白血病細(xì)胞發(fā)生凋亡時(shí)Caspase-3可以特異性地切割A(yù)ML1-ETO，進(jìn)而增強(qiáng)白血病細(xì)胞對(duì)凋亡信號(hào)的敏感性。然而，Caspase-3蛋白本身在白血病發(fā)生過(guò)程中的作用，在此之前還不是很清楚。因此學(xué)習(xí)Caspase-3在白血病發(fā)生過(guò)程中的作用及其可能的分子機(jī)制，可以加深對(duì)白血病發(fā)生過(guò)程的理解，從而更好地指導(dǎo)白血病的臨床診斷與治療。
　　學(xué)習(xí)人員利用遺傳小鼠模型，證明Caspase-3缺失可以延緩t（8；21）白血病的發(fā)生。從分子水平學(xué)習(xí)揭示Caspase-3能夠直接切割自噬調(diào)控因子ULK1D458位點(diǎn)，Caspase-3的缺失能夠促進(jìn)ULK1蛋白激酶的上調(diào)，從而促進(jìn)白血病細(xì)胞自噬。白血病中蛋白水解酶Caspase-3，一方面通過(guò)水解ULK1蛋白激酶，另一方面也可以通過(guò)mTOR/P70S6K/4EBP1信號(hào)通路，抑制細(xì)胞自噬發(fā)生。王蘭學(xué)習(xí)組通過(guò)與邁阿密大學(xué)腫瘤學(xué)習(xí)中心教授Stephen Nimer合作，證明Caspase-3及其調(diào)控的細(xì)胞自噬信號(hào)通路與白血病發(fā)生緊密相關(guān)。
　　該學(xué)習(xí)闡明了蛋白水解酶Caspase-3與細(xì)胞自噬調(diào)控關(guān)鍵信號(hào)分子ULK1，mTOR作用并促進(jìn)白血病發(fā)生的機(jī)理，學(xué)習(xí)結(jié)果為臨床診斷和治療提供了新的靶點(diǎn)。
　　該項(xiàng)學(xué)習(xí)得到了來(lái)自國(guó)家自然科學(xué)基金委、中科院、醫(yī)學(xué)基因組學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室以及科技部等科研項(xiàng)目的資助，同時(shí)也得到了上海生科院（人口健康領(lǐng)域）公共技術(shù)平臺(tái)以及動(dòng)物平臺(tái)的支持。

　　圖：Caspase-3基因敲除通過(guò)影響細(xì)胞自噬控制白血病發(fā)生Caspase-3調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬控制白血病發(fā)生的機(jī)制  |  責(zé)任編輯：蟲(chóng)子
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