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科學(xué)家揭示MERS-CoV和SARS-CoV刺突蛋白的結(jié)構(gòu)與功能

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科學(xué)家揭示MERS-CoV和SARS-CoV刺突蛋白的結(jié)構(gòu)與功能

摘要: 　　日前，中國(guó)科學(xué)院微生物學(xué)習(xí)所學(xué)習(xí)員高福、施一和生物物理學(xué)習(xí)所學(xué)習(xí)員章新政合作，解析了近原子分辨率的MERS-CoV和SARS-CoV三聚體刺突蛋白（Spike glycoprotein，S）的電鏡結(jié)構(gòu)，與之前發(fā)表的其它冠狀病毒S蛋白 ...

　　日前，中國(guó)科學(xué)院微生物學(xué)習(xí)所學(xué)習(xí)員高福、施一和生物物理學(xué)習(xí)所學(xué)習(xí)員章新政合作，解析了近原子分辨率的MERS-CoV和SARS-CoV三聚體刺突蛋白（Spike glycoprotein，S）的電鏡結(jié)構(gòu)，與之前發(fā)表的其它冠狀病毒S蛋白相比，他們發(fā)現(xiàn)這兩種高致病性病毒存在自由的受體結(jié)合區(qū)，更有利于S蛋白和宿主受體的結(jié)合，并為后續(xù)廣譜性抗體和疫苗設(shè)計(jì)提供了關(guān)鍵的三維結(jié)構(gòu)圖譜。相關(guān)學(xué)習(xí)成果4月10日在線(xiàn)發(fā)表于自然-通訊（Nature Communications）。
　　中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）是重癥急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）之后出現(xiàn)的又一個(gè)高致病性冠狀病毒，已波及全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，成為威脅世界公共衛(wèi)生安全的又一嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。病毒侵入宿主始于病毒表面蛋白與宿主細(xì)胞表面特異性受體之間的相互作用。在MERS-CoV、SARS-CoV中，病毒囊膜上的刺突蛋白負(fù)責(zé)結(jié)合受體，決定病毒入侵宿主的能力及組織特異性，是開(kāi)發(fā)預(yù)防及治療冠狀病毒引發(fā)疾病的藥物或疫苗的重要靶向物。
　　學(xué)習(xí)人員利用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)解析了近原子分辨率的MERS-CoV和SARS-CoV 三聚體S蛋白的融合前構(gòu)象結(jié)構(gòu)，分辨率分別為3.7Å和3.2Å。這兩種高致病性冠狀病毒三聚體S蛋白整體結(jié)構(gòu)與已報(bào)道的冠狀病毒類(lèi)似，但其受體結(jié)合區(qū)（RBD）與其他冠狀病毒有明顯差異。學(xué)習(xí)者捕獲到MERS-CoV和SARS-CoV兩種狀態(tài)的RBD，一種是包埋狀(buried)（即為橫臥狀態(tài)，lying state），另一種是暴露狀（exposed）（即站立狀態(tài)，standing state）。已報(bào)道的冠狀病毒RBD幾乎都是包埋狀；而MERS-CoV和SARS-CoV均存在暴露狀，這種狀態(tài)的RBD有利于受體的結(jié)合，為病毒與細(xì)胞表面受體結(jié)合機(jī)制的闡明提供了理論基礎(chǔ)。
　　另外，學(xué)習(xí)人員利用X射線(xiàn)晶體學(xué)方法首次解析了MERS-NTD和SARS-NTD的結(jié)構(gòu)。S蛋白的N端結(jié)構(gòu)域（N-terminal domain， NTD）在一些冠狀病毒中可以結(jié)合糖或者受體分子，幫助病毒對(duì)宿主細(xì)胞的粘附和入侵。但是MERS-NTD和SARS-NTD的結(jié)構(gòu)與功能此前卻不清楚。該學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)這兩種病毒NTD獨(dú)特的糖結(jié)合區(qū)決定它們不能像有些冠狀病毒NTD一樣結(jié)合糖分子來(lái)完成病毒對(duì)細(xì)胞的粘附作用。此外，S蛋白的NTD和RBD在結(jié)構(gòu)上相鄰，因此NTD也有作為中和性抗體作用靶點(diǎn)的潛力。
　　對(duì)感染人的六種冠狀病毒序列保守性分析發(fā)現(xiàn)，融合肽、七肽重復(fù)區(qū)1（HR1）以及中心螺旋作為相對(duì)保守且易于接近的區(qū)域，是尋找開(kāi)發(fā)廣譜性中和性抗體和抑制劑的理想位點(diǎn)。全長(zhǎng)S蛋白三聚體結(jié)構(gòu)的解析對(duì)于認(rèn)知MERS-CoV和SARS-CoV的致病機(jī)制具有重要的理論意義，對(duì)于靶向病毒侵入過(guò)程的特異性藥物研發(fā)和疫苗設(shè)計(jì)的實(shí)踐也至關(guān)重要。
　　中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)與中科院微生物所聯(lián)合培養(yǎng)博士生袁園，生物物理所博士曹端方，微生物所博士學(xué)習(xí)生、天津工業(yè)生物技術(shù)學(xué)習(xí)所助理學(xué)習(xí)員張艷芳，生物物理所博士馬軍為論文共同第一作者。高福、施一、章新政為論文共同通訊作者。該項(xiàng)學(xué)習(xí)得到了中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)項(xiàng)目、國(guó)家“973”計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金、中組部青年千人計(jì)劃、國(guó)家重點(diǎn)學(xué)習(xí)和發(fā)展計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。

　　圖1：MERS-CoV和SARS-CoV S三聚體與受體結(jié)合模型圖。（a）MERS-CoV S三聚體和受體CD26，（b）SARS-CoV S 三聚體和受體ACE2。

　　圖2：MERS-CoV和SARS-CoV S蛋白的N-連接糖基化分析和針對(duì)人冠狀病毒可能的抗病毒策略。（a）MERS-CoV S蛋白的N-連接糖基化，（b）SARS-CoV S蛋白的N-連接糖基化，（e-f）人冠狀病毒序列保守性分析。科學(xué)家揭示MERS-CoV和SARS-CoV刺突蛋白的結(jié)構(gòu)與功能  |  責(zé)任編輯：蟲(chóng)子
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