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科學(xué)家揭示蛋白聚集體選擇性自噬調(diào)控的新機制

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科學(xué)家揭示蛋白聚集體選擇性自噬調(diào)控的新機制

摘要: 　　細(xì)胞生物學(xué)雜志（The Journal of Cell Biology）于4月12日以Article形式在線發(fā)表了中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)學(xué)習(xí)所楊崇林學(xué)習(xí)組和郭偉翔學(xué)習(xí)組合作的學(xué)習(xí)論文The BEACH-containing protein WDR81 coordinates ...

　　細(xì)胞生物學(xué)雜志（The Journal of Cell Biology）于4月12日以Article形式在線發(fā)表了中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)學(xué)習(xí)所楊崇林學(xué)習(xí)組和郭偉翔學(xué)習(xí)組合作的學(xué)習(xí)論文The BEACH-containing protein WDR81 coordinates p62 and LC3C to promote aggrephagy（DOI: 10.1083/jcb.201608039）。該學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)了蛋白聚集體通過選擇性自噬清除過程中新的調(diào)控因子，并揭示了其作用機制。
　　錯誤折疊蛋白和蛋白聚集體的清除對于細(xì)胞穩(wěn)態(tài)維持至關(guān)重要。蛋白聚集體可通過選擇性細(xì)胞自噬而被清除，此過程被稱為聚集體自噬(aggrephagy)。聚集體自噬由受體分子p62/SQSTM1與自噬體膜上的Atg8/LC3家族蛋白互作，對多泛素化蛋白識別而形成自噬體(autophagosome)，經(jīng)與溶酶體融合后被降解。
　　楊崇林學(xué)習(xí)組在前期學(xué)習(xí)中，發(fā)現(xiàn)兩個從秀麗線蟲到人之間均為保守的蛋白：SORF-1/WDR91和SORF-2/WDR81。它們形成復(fù)合體，通過與磷脂酰肌醇3-磷酸激酶(PI3K)復(fù)合體的Beclin1亞基互作，進(jìn)而抑制內(nèi)吞體上PtdIns3P的生成，促進(jìn)早期內(nèi)吞體向晚期內(nèi)吞體轉(zhuǎn)換，從而使細(xì)胞內(nèi)靶向溶酶體的運輸?shù)靡皂樌M(jìn)行(Liu K et. al.， J. Cell Biol. 212: 181-198， 2016)。該學(xué)習(xí)揭示了WDR81蛋白的一種新功能，即其作為銜接蛋白(Adaptor protein)，促進(jìn)蛋白聚集體的選擇性自噬。這一功能不同于此前已發(fā)現(xiàn)的WDR81-WDR91復(fù)合體在溶酶體運輸通路的早-晚期內(nèi)吞體轉(zhuǎn)換中的作用。該學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)WDR81被招募到泛素化的蛋白聚集體上，其缺失導(dǎo)致泛素化蛋白及其受體p62在細(xì)胞內(nèi)大量累積。學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)，WDR81通過其N端結(jié)合p62，促進(jìn)泛素化蛋白與p62的結(jié)合。另一方面，WDR81通過其BEACH結(jié)構(gòu)域中的LIR motif 特異地結(jié)合LC3C，促進(jìn)泛素化蛋白對LC3C的募集。因此，WDR81一方面促進(jìn)受體分子對泛素化蛋白聚集體的識別，另一方面與自噬體膜上的LC3C發(fā)生互作，使泛素化的蛋白聚集體通過自噬而被清除。
　　在特異性敲除WDR81小鼠的腦中，泛素化蛋白和p62 聚集體在皮層和紋狀體神經(jīng)元中明顯累積，且新生小鼠的死亡率極高。人類WDR81突變可能導(dǎo)致CAMRQ2綜合征，其表現(xiàn)為小腦發(fā)育缺陷、智障，四肢爬行，但病理機制未知。楊崇林學(xué)習(xí)組此前的學(xué)習(xí)與本項學(xué)習(xí)結(jié)果表明，WDR81突變導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)運輸障礙和變性蛋白聚集體的清除障礙，這可能是導(dǎo)致WDR81-相關(guān)的CAMRQ2綜合征的主要原因。
　　楊崇林和郭偉翔為該論文的共同通訊作者。楊崇林學(xué)習(xí)組博士生劉學(xué)釗、博士后李洋為該論文的共同第一作者。楊崇林學(xué)習(xí)組的王鑫提供了電鏡分析，蹇友理、高之揚、劉鍇和甘啟文參與細(xì)胞和生化分析。郭偉翔學(xué)習(xí)組的博士學(xué)習(xí)生邢如曉和湯常永參與小鼠腦組織切片的制備和分析。英國Plymouth大學(xué)教授羅壽青在蛋白相互作用的學(xué)習(xí)中給予了極大幫助。該學(xué)習(xí)由科技部、國家自然科學(xué)基金委以及中科院項目資助。
　　文章鏈接

　�。ˋ）細(xì)胞中WDR81的缺失導(dǎo)致泛素化蛋白(Ub)和自噬受體分子p62的累積；（B）小鼠腦部缺失WDR81導(dǎo)致自噬受體分子p62的累積。科學(xué)家揭示蛋白聚集體選擇性自噬調(diào)控的新機制  |  責(zé)任編輯：蟲子
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