中國科學院北京基因組學習所精準基因組醫(yī)學重點實驗室及遺傳與發(fā)育協(xié)同創(chuàng)新中心楊運桂學習組和鄭州大學第一附屬醫(yī)院生殖與遺傳�？漆t(yī)院孫瑩璞學習組、中國科學院生態(tài)環(huán)境學習中心汪海林學習組合作學習，揭示了m5C（5-甲基胞嘧啶）修飾在mRNA的分布圖譜規(guī)律及其對調(diào)控mRNA出核作用新機制。該學習成果以5-methylcytosine promotes mRNA export--NSUN2 as the methyltransferase and ALYREF as an m5C reader 為題，于4月18日在細胞學習（Cell Research）雜志發(fā)表。 學習團隊首先建立改進的RNA m5C單堿基分辨率高通量測序與生物信息分析技術(shù)，揭示了mRNA m5C的分布規(guī)律，并繪制了精細的m5C修飾圖譜，發(fā)現(xiàn)m5C在mRNA的翻譯起始位點下游有顯著富集，并且主要分布于CG富集區(qū)域。通過分析對比人和小鼠不同組織，發(fā)現(xiàn)m5C在mRNA上的分布特征在哺乳動物中十分保守，而在不同組織中修飾的基因具有特異性。學習團隊同時發(fā)現(xiàn)，在小鼠睪丸發(fā)育過程中，動態(tài)的m5C修飾基因顯著富集于精子發(fā)育相關(guān)功能，提示m5C修飾參與生殖發(fā)育調(diào)控。 在獲得精細的RNA m5C單堿基分辨率修飾圖譜后，學習團隊發(fā)現(xiàn)NSUN2蛋白是主要的mRNA m5C甲基轉(zhuǎn)移酶，其活性依賴于C271和C321位點，且NSUN2功能缺失導(dǎo)致mRNA的出核受到抑制。通過進一步的學習發(fā)現(xiàn)，出核調(diào)控蛋白ALYREF通過第171位賴氨酸特異性結(jié)合m5C修飾位點，從而促進mRNA出核。至此，學習團隊發(fā)現(xiàn)了mRNA m5C主要甲基轉(zhuǎn)移酶NSUN2（Writer）及其第一個結(jié)合蛋白ALYREF（Reader），并揭示了m5C調(diào)控mRNA出核的重要功能。 RNA甲基化是表觀轉(zhuǎn)錄組調(diào)控的一種重要形式，對RNA轉(zhuǎn)錄后調(diào)控以及惡性腫瘤等相關(guān)疾病的診斷和治療有重要意義。楊運桂學習團隊一直致力于該領(lǐng)域的學習，參與發(fā)現(xiàn)了RNA甲基化修飾m6A相關(guān)酶（Jia et al. Nature Chemical Biology 2011; Zheng et al. Molecular Cell 2013; Ping et al. Cell Research 2014）及其甲基化位點選擇性機制(Chen et al. Cell Stem Cell 2015)和m6A修飾外顯子被保留現(xiàn)象(Zhao et al. Cell Research 2014)，m6A結(jié)合蛋白YTHDC1（Xiao et al. Molecular Cell 2016）和YTHDF3 (Li et al. Cell Research 2017) 分別調(diào)控mRNA剪接和翻譯機制，闡明了mRNA m5C修飾規(guī)律、甲基轉(zhuǎn)移酶和結(jié)合蛋白及其調(diào)控mRNA出核機制。本次發(fā)表的學習成果將為進一步學習RNA甲基化調(diào)控的生物功能和RNA表觀遺傳提供依據(jù)，為學習與正常生理或異常病理生命活動關(guān)聯(lián)分子機理提供新的表觀調(diào)控學習方向。 該項學習得到科技部、國家自然科學基金和中科院先導(dǎo)等項目的支持。
