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上海生科院揭示支架蛋白BRPF2調(diào)控組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶HBO1活性的分子機(jī)制

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上海生科院揭示支架蛋白BRPF2調(diào)控組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶HBO1活性的分子機(jī)制

摘要: 　　2月24日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊核酸學(xué)習(xí)（Nucleic Acids Research）在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)學(xué)習(xí)所國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（上海）丁建平學(xué)習(xí)組的最新學(xué)習(xí)成果：Structural and mechanistic insights into ...

　　2月24日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊核酸學(xué)習(xí)（Nucleic Acids Research）在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)學(xué)習(xí)所國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（上海）丁建平學(xué)習(xí)組的最新學(xué)習(xí)成果：Structural and mechanistic insights into regulation of HBO1 histone acetyltransferase activity by BRPF2，該學(xué)習(xí)工作揭示了支架蛋白BRPF2調(diào)控MYST家族乙酰轉(zhuǎn)移酶HBO1對(duì)于組蛋白H3K14乙�；富畹姆肿踊A(chǔ)。
　　組蛋白的乙�；且环N重要的表觀遺傳修飾，其與染色質(zhì)的組裝形式尤其是染色質(zhì)的解聚及疏松程度密切相關(guān)。不同的乙�；潭葲Q定了染色質(zhì)特定位點(diǎn)基因的表達(dá)強(qiáng)弱，并進(jìn)一步影響到DNA復(fù)制與修復(fù)、細(xì)胞分化及發(fā)育等多種生理過(guò)程。在體內(nèi)，由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（histone acetyltransferase， HAT）負(fù)責(zé)對(duì)組蛋白上特定位點(diǎn)的賴氨酸殘基進(jìn)行乙酰化。HBO1屬于MYST組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶家族，其對(duì)于H3、H4及其它非組蛋白底物都具有廣譜的酶活性。在體內(nèi)它能夠與支架蛋白BRPF或JADE及輔助蛋白ING4/5和Eaf6形成穩(wěn)定的復(fù)合物。不同的組分構(gòu)成決定了HBO1在染色質(zhì)上的定位，同時(shí)增強(qiáng)了其對(duì)特定位點(diǎn)的乙酰化酶活。學(xué)習(xí)表明，HBO1-BRPF2復(fù)合物在體內(nèi)能夠特異性地乙�；M蛋白H3K14，而該位點(diǎn)乙�；降漠惓�(huì)導(dǎo)致DNA復(fù)制、細(xì)胞周期紊亂，造成胚胎發(fā)育遲滯及腫瘤發(fā)生。因此，學(xué)習(xí)HBO1-BRPF2復(fù)合物的組裝方式及復(fù)合物對(duì)HBO1酶活的調(diào)控方式可以增進(jìn)對(duì)組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物如何發(fā)揮生理功能的分子機(jī)制的了解。
　　丁建平學(xué)習(xí)組的博士學(xué)習(xí)生陶冶及副學(xué)習(xí)員鐘琛等人發(fā)現(xiàn)BRPF2的N端片段能夠與HBO1催化結(jié)構(gòu)域形成穩(wěn)定的復(fù)合物，該復(fù)合物的形成在體外能促進(jìn)HBO1對(duì)于組蛋白H3K14乙�；拿富�。隨后，學(xué)習(xí)人員運(yùn)用結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法解析了該復(fù)合物結(jié)合輔因子乙酰輔酶A的晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)HBO1呈現(xiàn)經(jīng)典的MYST結(jié)構(gòu)域構(gòu)象，而B(niǎo)RPF2則以b發(fā)卡結(jié)構(gòu)特異性地結(jié)合在HBO1的C端。他們進(jìn)一步運(yùn)用生物化學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)等方法驗(yàn)證和分析了HBO1與BRPF2之間的相互作用，鑒定了參與特異性識(shí)別的關(guān)鍵位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)HBO1與BRPF2的相互作用方式與之前已報(bào)道的MYST家族蛋白MOF與支架蛋白MSL1的相互作用方式具有較大的差異。另外，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證明了BRPF2的N端區(qū)域是HBO1-BRPF2相互作用的重要位點(diǎn)，同時(shí)該區(qū)域也能夠在一定程度上輔助該復(fù)合物結(jié)合核小體。這些學(xué)習(xí)結(jié)果不僅揭示了BRPF2調(diào)節(jié)HBO1酶活的分子基礎(chǔ)，而且也為進(jìn)一步闡明其它組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物的調(diào)節(jié)機(jī)制提供了重要信息。
　　國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)學(xué)習(xí)設(shè)施（上海）19U線站的工作人員在晶體衍射數(shù)據(jù)收集中提供了支持與幫助。該學(xué)習(xí)工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、中科院和國(guó)家科技部的經(jīng)費(fèi)支持。



　　圖A. HBO1 MYST結(jié)構(gòu)域與BRPF2 N端片段的晶體結(jié)構(gòu)。圖B. BRPF2促進(jìn)HBO1酶活的工作模型。上海生科院揭示支架蛋白BRPF2調(diào)控組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶HBO1活性的分子機(jī)制  |  責(zé)任編輯：蟲(chóng)子
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