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研究揭示TCR復(fù)合物結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)性調(diào)控抗原特異性免疫應(yīng)答新機(jī)制

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研究揭示TCR復(fù)合物結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)性調(diào)控抗原特異性免疫應(yīng)答新機(jī)制

摘要: 　　3月24日，國際學(xué)術(shù)期刊細(xì)胞學(xué)習(xí)（Cell Research）在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)學(xué)習(xí)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)學(xué)習(xí)所學(xué)習(xí)員許琛琦學(xué)習(xí)組與南京大學(xué)教授曹毅合作完成的最新學(xué)習(xí)成果Lipid-dependent conformation ...

　　3月24日，國際學(xué)術(shù)期刊細(xì)胞學(xué)習(xí)（Cell Research）在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)學(xué)習(xí)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)學(xué)習(xí)所學(xué)習(xí)員許琛琦學(xué)習(xí)組與南京大學(xué)教授曹毅合作完成的最新學(xué)習(xí)成果Lipid-dependent conformational dynamics underlie the functional versatility of T-cell receptor。該學(xué)習(xí)揭示了TCR復(fù)合物胞內(nèi)段的結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)性，為TCR復(fù)合物傳導(dǎo)不同刺激信號(hào)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
　　在獲得性免疫系統(tǒng)中，T細(xì)胞能夠清除病原體和感染病變的細(xì)胞。T細(xì)胞抗原受體（T-cell receptor， TCR）是T細(xì)胞識(shí)別“自我”和“非我”物質(zhì)的主要受體，可以和抗原呈遞細(xì)胞（APC）表面特定的peptide-MHC復(fù)合物（pMHC）結(jié)合來發(fā)揮作用。ab TCR復(fù)合物由TCRab異源二聚體、CD3eg、CD3ed和CD3zz 組成。TCR與pMHC結(jié)合后，會(huì)引起TCR復(fù)合物中CD3分子胞內(nèi)段免疫酪氨酸基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motifs， ITAMs）中酪氨酸殘基的磷酸化，隨后開啟下游信號(hào)。這個(gè)過程可以分為兩個(gè)階段，第一階段是TCR由結(jié)構(gòu)關(guān)閉到結(jié)構(gòu)打開的轉(zhuǎn)換，第二階段是由TCR結(jié)構(gòu)打開到ITAMs磷酸化的激活態(tài)。許琛琦之前的工作表明，CD3e和CD3z的胞內(nèi)段含有堿性氨基酸富集區(qū)（Basic Rich Sequences， BRS，帶正電），這些BRS可以通過電荷相互作用與富含酸性磷脂（帶負(fù)電）的細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)相互作用，使得其ITAM被磷脂保護(hù)起來，免于被下游的激酶磷酸化 (Xu et al.， Cell， 2008)。隨后他們發(fā)現(xiàn)，在T細(xì)胞活化初期，內(nèi)流的Ca2+可以通過中和細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的酸性磷脂所帶的負(fù)電荷，幫助那些未結(jié)合抗原的TCR復(fù)合物的胞內(nèi)段從細(xì)胞膜上解離下來，從而發(fā)生磷酸化并放大初始的TCR信號(hào) (Shi et al.， Nature， 2013)。這些學(xué)習(xí)證明了細(xì)胞膜磷脂對TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要調(diào)控作用。此外，TCR復(fù)合物在接受不同的抗原刺激時(shí)會(huì)產(chǎn)生不同的下游信號(hào)，從而引起不同的T細(xì)胞免疫反應(yīng)，但產(chǎn)生這種功能多樣性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)依然不甚清楚。
　　為了探究該科學(xué)問題，在許琛琦、曹毅的聯(lián)合指導(dǎo)下，博士后郭興東、博士學(xué)習(xí)生閆成松、副學(xué)習(xí)員李華、博士學(xué)習(xí)生黃文茂等人運(yùn)用多種技術(shù)手段，分析了TCR復(fù)合物胞內(nèi)段與細(xì)胞膜磷脂結(jié)合的結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)性。首先，他們利用單分子原子力顯微鏡（AFM），檢測CD3e 胞內(nèi)段（CD3eCD）與細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)相互作用的力學(xué)特征。學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)，CD3eCD從細(xì)胞膜解離的過程中會(huì)產(chǎn)生特異的力譜；除了單峰力事件外，還有一定比例的雙峰力事件，這表明CD3eCD中很可能存在兩個(gè)與細(xì)胞膜結(jié)合的位點(diǎn)。學(xué)習(xí)人員通過計(jì)算發(fā)現(xiàn)，除了之前鑒定的BRS區(qū)域外，在脯氨酸富集區(qū) (Proline Rich Sequences， PRS) 和ITAM前半局部區(qū)域還存在一個(gè)較弱的次級膜結(jié)合位點(diǎn)。為了驗(yàn)證該推測，他們隨后使用核磁共振（NMR），結(jié)合溶液PRE（solvent paramagnetic resonance enhancement）試劑TEMPOL，測定與磷脂結(jié)合的CD3eCD的構(gòu)象動(dòng)態(tài)特征。結(jié)果顯示次級膜結(jié)合位點(diǎn)區(qū)域的氨基酸殘基PRE效應(yīng)相對較低，這進(jìn)一步驗(yàn)證了次級膜結(jié)合位點(diǎn)的存在。而將該結(jié)合位點(diǎn)中的堿性殘基和疏水殘基突變后，發(fā)現(xiàn)CD3eCD前半段依舊與磷脂結(jié)合而后半段卻從磷脂上解離下來。最后，他們利用全內(nèi)反射熒光顯微鏡（TIRFM）和熒光共振能量轉(zhuǎn)移（FRET）技術(shù)，檢測不同強(qiáng)度抗原刺激下CD3eCD從細(xì)胞膜上解離的程度，發(fā)現(xiàn)在不同強(qiáng)度的抗原刺激下，CD3eCD從細(xì)胞膜上的解離程度的確存在差異。這表明，不同強(qiáng)度的抗原確實(shí)可以使CD3eCD處于不同的構(gòu)象態(tài)。這些實(shí)驗(yàn)證明，膜脂依賴的TCR復(fù)合物構(gòu)象動(dòng)態(tài)特征很可能是TCR復(fù)合物傳導(dǎo)不同刺激信號(hào)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
　　該項(xiàng)學(xué)習(xí)得到了清華大學(xué)教授劉萬里，上海生科院生化與細(xì)胞所學(xué)習(xí)員黃超蘭、歐陽波，中科院武漢物理與數(shù)學(xué)學(xué)習(xí)所學(xué)習(xí)員唐淳，中科院長春應(yīng)用化學(xué)學(xué)習(xí)所學(xué)習(xí)員王宏達(dá)，美國Lehigh University教授張曉輝的大力幫助，并得到國家自然科學(xué)基金委、科技部、中科院先導(dǎo)專項(xiàng)及上海市科委的經(jīng)費(fèi)支持。該學(xué)習(xí)工作還得到國家蛋白質(zhì)科學(xué)設(shè)施（上海）核磁共振系統(tǒng)、質(zhì)譜系統(tǒng)、復(fù)合激光顯微鏡系統(tǒng)、分子影像系統(tǒng)，生化與細(xì)胞所細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)的大力支持。
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　　強(qiáng)弱不同的特異性抗原能夠誘導(dǎo)TCR復(fù)合物產(chǎn)生不同的構(gòu)象變化，從而產(chǎn)生不同的活化信號(hào)以及不同的免疫反應(yīng)研究揭示TCR復(fù)合物結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)性調(diào)控抗原特異性免疫應(yīng)答新機(jī)制  |  責(zé)任編輯：蟲子
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