摘要: 中國科學院生態(tài)環(huán)境學習中心環(huán)境化學與生態(tài)毒理學國家重點實驗室郭良宏學習組在全氟化合物 (PFCs) 的分子毒理機制方面取得新進展，相關學習成果近日發(fā)表于國際毒理學期刊Archives of Toxicology (Yang et al. Ar ...
中國科學院生態(tài)環(huán)境學習中心環(huán)境化學與生態(tài)毒理學國家重點實驗室郭良宏學習組在全氟化合物 (PFCs) 的分子毒理機制方面取得新進展，相關學習成果近日發(fā)表于國際毒理學期刊Archives of Toxicology (Yang et al. Arch. Toxicol. 2017， 91:1697–1707)。 PFCs是一類廣受關注的新型有機污染物，具有高度的環(huán)境持久性和生物累積性。環(huán)境流行病學學習揭示了人體PFCs暴露與多種不良健康效應之間存在高度的相關性。動物實驗表明，PFCs具有肝毒性、內(nèi)分泌干擾作用、胚胎毒性、生殖毒性、神經(jīng)毒性和潛在致癌性等。然而，目前對于PFCs的毒性作用機制還不明確。其原因之一是PFCs在生物體內(nèi)的作用靶分子、分子起始事件(MIE) 和有害結局通路 (AOP)還未完全揭示。 郭良宏學習組長期從事PFCs等新型持久性有機污染物的毒性效應與毒理機制學習。學習組針對PFCs的環(huán)境健康問題，從分子作用、細胞效應、活體效應、理論計算等不同層面，對PFCs毒性的分子機制進行了長期、系統(tǒng)的學習。其工作中學習了PFCs與三種甲狀腺激素轉(zhuǎn)運蛋白 HSA，TTR，TBG 和脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白FABP的結合反應，以此評估了污染物對體內(nèi)甲狀腺激素和脂肪酸轉(zhuǎn)運的潛在干擾效應。學習了PFCs與甲狀腺激素受體TR的結合反應，在細胞內(nèi)對TR介導信號通道的激活效應，揭示了低劑量暴露PFCs對模型生物非洲爪蟾甲狀腺系統(tǒng)的干擾效應及其作用機制。學習了PFCs與過氧化物酶體增殖劑激活受體γ(PPARγ)的結合反應，在細胞內(nèi)對PPARγ介導信號通道的激活效應(Toxicol. Appl. Pharmacol.，2014)。還建立了基于表面等離子體共振傳感器的配體-受體相互作用學習方法，發(fā)現(xiàn)了雌激素受體與局部PFCs結合后的構象變化和激活效應 (Environ. Sci Technol.， 2013b)。以上這些學習結果對于明確PFCs的生物靶分子和起始分子事件，揭示PFCs毒性作用的分子機制具有重要意義。 近期，學習組嘗試尋找PFCs在生物體內(nèi)未知的作用靶分子，以拓展PFCs的毒理機制學習。學習組通過電化學傳感器篩選的方法，發(fā)現(xiàn)PFCs對蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的活性具有顯著的抑制效應。通過免疫共沉淀的方法，學習人員從PFCs暴露的HepG2細胞中抓取得到SHP2-PFCs 的復合物，直接證實了SHP2酶是PFCs在細胞中的一個新的作用靶分子。PFCs進入細胞后，能與SHP2酶結合并抑制其活性，導致該酶所催化的下游底物蛋白Paxillin的磷酸化水平異常上升。SHP2是一種非常重要的蛋白酪氨酸磷酸酶，參與多條信號通路的活化，在腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移以及耐藥等方面都發(fā)揮了重要的作用。PFCs與SHP2酶的結合抑制作用可能成為其分子起始事件，進一步干擾SHP2酶調(diào)控的后續(xù)正常生理過程，這有可能是PFCs產(chǎn)生毒性作用的機制之一。該學習為揭示PFCs毒性作用的分子機制提供了一種新的思路。 以上這些學習工作得到了中科院先導專項B和國家基金委項目的支持。 論文鏈接
