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人體最大蛋白質(zhì)家族研究獲重要成果

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人體最大蛋白質(zhì)家族研究獲重要成果

摘要: 　　5月18日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊自然（Nature）同時(shí)在線發(fā)表兩篇兩項(xiàng)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）重大科研成果，分別由中國(guó)科學(xué)院上海藥物學(xué)習(xí)所、上�？萍即髮W(xué)領(lǐng)銜，聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院共同完成。　　中科院上海藥物所領(lǐng)銜的科 ...

　　5月18日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊自然（Nature）同時(shí)在線發(fā)表兩篇兩項(xiàng)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）重大科研成果，分別由中國(guó)科學(xué)院上海藥物學(xué)習(xí)所、上海科技大學(xué)領(lǐng)銜，聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院共同完成。
　　中科院上海藥物所領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)成功解析人源胰高血糖素受體（GCGR）全長(zhǎng)蛋白的三維結(jié)構(gòu)，揭示了該受體蛋白不同結(jié)構(gòu)域?qū)ζ浠罨恼{(diào)控機(jī)制；上海科技大學(xué)iHuman學(xué)習(xí)所領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)成功解析人源胰高血糖素樣肽1受體（GLP-1R）七次跨膜區(qū)晶體結(jié)構(gòu)，揭示了其別構(gòu)調(diào)節(jié)機(jī)理。
　　G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor， GPCR）是人體內(nèi)最大的蛋白質(zhì)家族，也是最大的藥物靶標(biāo)蛋白家族，目前40%以上的上市藥物以GPCR為靶點(diǎn)。GPCR可分為A、B、C和F等四種類型，B型GPCR共有15個(gè)成員受體。其中，此次獲得重大突破的兩個(gè)受體分別是胰高血糖素受體（glucagon receptor， GCGR）和胰高血糖素樣肽-1受體（glucagon-like peptide-1 receptor， GLP-1R），它們對(duì)于維持人體血糖水平起到重要調(diào)節(jié)作用。
　　GCGR參與調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖穩(wěn)態(tài)，是治療2型糖尿病的重要靶點(diǎn)。上海藥物所吳蓓麗、王明偉和蔣華良分別領(lǐng)銜的三個(gè)課題組通過(guò)多學(xué)科的緊密合作，成功解析了全長(zhǎng)GCGR蛋白結(jié)合了同時(shí)與一種小分子變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（NNC0640）和一個(gè)拮抗性抗體的（mAb1）抗原片段結(jié)合的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)。學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)，GCGR連接胞外和跨膜結(jié)構(gòu)域的肽段通過(guò)其構(gòu)象變化在受體活化調(diào)控中扮演關(guān)鍵角色。
　　“雖然只含12個(gè)氨基酸，但這個(gè)Stalk連接肽卻發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，即充當(dāng)‘開(kāi)關(guān)’進(jìn)而調(diào)控受體功能�！眳禽睇惛袊@于這個(gè)神奇開(kāi)關(guān)的精細(xì)與高效。
　　GLP-1R是國(guó)際公認(rèn)的2型糖尿病治療靶標(biāo)，目前已有多個(gè)靶向該受體的多肽藥物上市，但是，由于多肽藥物必須注射使用的缺陷，靶向GLP-1R的小分子口服藥物一直是國(guó)際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)關(guān)注的熱點(diǎn)。上�？萍即髮W(xué)iHuman學(xué)習(xí)所、中科院上海藥物所和復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院等開(kāi)展聯(lián)合攻關(guān)，突破了GLP-1R在天然狀態(tài)下異常不穩(wěn)定、重組表達(dá)產(chǎn)量低的瓶頸，借助小分子拮抗劑進(jìn)一步穩(wěn)定受體蛋白，首次獲得了該受體七次跨膜區(qū)（非活化狀態(tài)）的晶體結(jié)構(gòu)，分辨率達(dá)到2.7埃。同時(shí)，科學(xué)家們推測(cè)了GLP-1R所屬的B型G蛋白偶聯(lián)受體家族可能的活化方式。這些發(fā)現(xiàn)為研發(fā)靶向GLP-1R的小分子口服藥物提供了重要線索。
　　“GLP-1R 結(jié)構(gòu)的解析，是我25年從事GPCR結(jié)構(gòu)生物學(xué)學(xué)習(xí)的重要成果之一，是iHuman學(xué)習(xí)所科研團(tuán)隊(duì)在人體細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)學(xué)習(xí)領(lǐng)域的一項(xiàng)重大突破�！鄙虾？萍即髮W(xué)iHuman學(xué)習(xí)所所長(zhǎng)Raymond C. Stevens自豪地說(shuō)。
　　據(jù)悉，自然雜志近期集中發(fā)表4篇關(guān)于B類GPCR結(jié)構(gòu)與功能學(xué)習(xí)的重大突破，其中半壁江山來(lái)自于上海科創(chuàng)中心建設(shè)核心區(qū)——張江高科技園區(qū)的聯(lián)合科研團(tuán)隊(duì)。
　　“這兩項(xiàng)工作彰顯了多學(xué)科交叉、多技術(shù)融合和‘大兵團(tuán)’協(xié)作的優(yōu)勢(shì)，對(duì)于未來(lái)開(kāi)展世界前沿科學(xué)學(xué)習(xí)，搶占國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)制高點(diǎn)具有很高的借鑒價(jià)值”，上海藥物所所長(zhǎng)蔣華良將這兩項(xiàng)突破視作邁向GPCR學(xué)習(xí)黃金時(shí)代的新起點(diǎn)。



　　GCGR全長(zhǎng)蛋白與抗體及小分子別構(gòu)調(diào)節(jié)劑復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)（左）和GLP-1R跨膜區(qū)與別構(gòu)調(diào)節(jié)小分子復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)（右）

人體最大蛋白質(zhì)家族研究獲重要成果  |  責(zé)任編輯：蟲子
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