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上海藥物所發(fā)現(xiàn)GPCR與GPCR激酶相互作用新機(jī)制

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上海藥物所發(fā)現(xiàn)GPCR與GPCR激酶相互作用新機(jī)制

摘要: 　　GPCR（G蛋白偶聯(lián)受體）已經(jīng)成為當(dāng)前最成功的藥物靶標(biāo)之一，迄今已有40%左右的上市藥物以GPCR為靶點(diǎn)，因此，在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域，對(duì)GPCR結(jié)構(gòu)及其如何與下游信號(hào)通路相互作用的認(rèn)識(shí)與理解越深入，則越有希望開(kāi)發(fā)出更加 ...

　　GPCR（G蛋白偶聯(lián)受體）已經(jīng)成為當(dāng)前最成功的藥物靶標(biāo)之一，迄今已有40%左右的上市藥物以GPCR為靶點(diǎn)，因此，在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域，對(duì)GPCR結(jié)構(gòu)及其如何與下游信號(hào)通路相互作用的認(rèn)識(shí)與理解越深入，則越有希望開(kāi)發(fā)出更加高效低毒的藥物。自GPCR與下游G蛋白和阻遏蛋白復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)被成功解析以來(lái)，GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)領(lǐng)域另一個(gè)懸而未決的重大問(wèn)題，即GPCR如何與GRK（G蛋白偶聯(lián)受體激酶）相互作用而導(dǎo)致GPCR脫敏就一直困擾著生物和藥理學(xué)家。
　　中國(guó)科學(xué)院上海藥物學(xué)習(xí)所徐華強(qiáng)課題組以經(jīng)典的GPCR——視紫紅質(zhì)蛋白(Rhodopsin)為學(xué)習(xí)對(duì)象，解決了激活態(tài)的視紫紅質(zhì)蛋白如何與GRK相互作用而被磷酸化，進(jìn)而引發(fā)下游信號(hào)通路的快速失活的關(guān)鍵問(wèn)題。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)視紫紅質(zhì)蛋白與視紫紅質(zhì)蛋白激酶I（GRK1）的相互作用由GRK1的調(diào)控型G蛋白信號(hào)同源區(qū)域（RH區(qū)域）所介導(dǎo)，且需要GRK1的激酶區(qū)處于活性狀態(tài)。而激酶5（GRK5）相應(yīng)RH區(qū)域上的Q41L功能獲得型突變則會(huì)通過(guò)加強(qiáng)受體與GRK相互作用和磷酸化而促進(jìn)受體脫敏，并最終通過(guò)電鏡負(fù)染技術(shù)重構(gòu)了視紫紅質(zhì)蛋白/激酶復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)。綜上，該局部工作明確了視紫紅質(zhì)蛋白與GRK1相互作用的關(guān)鍵部位，為進(jìn)一步理解激酶介導(dǎo)的GPCR脫敏提供了新思路。該項(xiàng)學(xué)習(xí)成果于5月27日在線(xiàn)發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊細(xì)胞學(xué)習(xí)（Cell Research）上。
　　該文章是由徐華強(qiáng)課題組博士生殷艷婷、助理學(xué)習(xí)員侯麗以及美國(guó)溫安洛學(xué)習(xí)所博士何元政等共同完成的。該學(xué)習(xí)工作得到了國(guó)家“973”課題、國(guó)家新藥創(chuàng)制重大專(zhuān)項(xiàng)、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng)（B類(lèi)）以及美國(guó)NIH基金項(xiàng)目和美國(guó)溫安洛基金項(xiàng)目等的大力支持。



　　上海藥物所發(fā)現(xiàn)GPCR與GPCR激酶相互作用新機(jī)制上海藥物所發(fā)現(xiàn)GPCR與GPCR激酶相互作用新機(jī)制  |  責(zé)任編輯：蟲(chóng)子
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