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上海生科院發(fā)現(xiàn)泛素信號(hào)調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬、感應(yīng)泛素脅迫新機(jī)制

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上海生科院發(fā)現(xiàn)泛素信號(hào)調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬、感應(yīng)泛素脅迫新機(jī)制

摘要: 　　5月5日，學(xué)術(shù)期刊細(xì)胞學(xué)習(xí)（Cell Research）正式發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)學(xué)習(xí)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)學(xué)習(xí)所胡榮貴學(xué)習(xí)組的最新學(xué)習(xí)成果Ubiquitylation of p62/Sequestosome1 Activates Its Autophagy Recep ...

　　5月5日，學(xué)術(shù)期刊細(xì)胞學(xué)習(xí)（Cell Research）正式發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)學(xué)習(xí)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)學(xué)習(xí)所胡榮貴學(xué)習(xí)組的最新學(xué)習(xí)成果Ubiquitylation of p62/Sequestosome1 Activates Its Autophagy Receptor Function and Controls Selective Autophagy Upon Ubiquitin Stress。該項(xiàng)學(xué)習(xí)闡述了泛素信號(hào)在自噬受體水平調(diào)控細(xì)胞自噬的新機(jī)制，揭示了細(xì)胞內(nèi)起核心作用的自噬受體蛋白p62作為感應(yīng)泛素脅迫感應(yīng)器調(diào)控細(xì)胞選擇性自噬活性，應(yīng)對(duì)藥物、熱激(heat shock)等生理病理相關(guān)脅迫的基本的分子機(jī)制。
　　自上世紀(jì)六十年代，泛素(Ubiquitin， Ub)分子被首次發(fā)現(xiàn)以來，人們發(fā)現(xiàn)泛素作為一類重要信號(hào)分子，通過泛素激活酶(E1)、泛素偶聯(lián)酶(E2)、泛素連接酶(E3)順序催化的泛素化修飾(Ubiquitylation或ubiquitination)以及去泛素化酶參與的去泛素化修飾(deUbiquitylation或deubiquitination)，以可逆、可誘導(dǎo)的方式調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)幾乎所有重要的生命活動(dòng)。泛素化信號(hào)的異常與腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)認(rèn)知遺傳缺陷如孤獨(dú)癥等密切相關(guān)，但其機(jī)理目前的認(rèn)識(shí)卻尚處于不斷深入的階段。在真核生物中都可有多個(gè)基因編碼泛素蛋白，是細(xì)胞內(nèi)含量最高的基因編碼的產(chǎn)物之一，達(dá)到近500μM。在細(xì)胞內(nèi)主要以自由和偶聯(lián)的兩種方式存在，多項(xiàng)學(xué)習(xí)表明，胞內(nèi)泛素分子的豐度及穩(wěn)態(tài)變化在細(xì)胞內(nèi)外不同生理病理刺激的作用下，呈現(xiàn)復(fù)雜多樣的變化，被統(tǒng)稱為泛素脅迫(Ub stress)。例如，當(dāng)細(xì)胞處于熱激、藥物處理、衰老、病原體感染等狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)的泛素基因的轉(zhuǎn)錄水平顯著變化，在亞細(xì)胞水平的穩(wěn)態(tài)分布也會(huì)發(fā)生異常改變。學(xué)習(xí)表明，胞內(nèi)泛素水平異常也會(huì)影響從酵母到人類細(xì)胞或機(jī)體生命活動(dòng)的諸多方面，例如泛素基因突變或水平缺乏的小鼠，小鼠則表現(xiàn)為神經(jīng)退行性疾病癥狀以及肝臟發(fā)育缺陷；泛素過表達(dá)的細(xì)胞則表現(xiàn)出類干細(xì)胞的某些特征、影響腫瘤細(xì)胞的藥物反應(yīng)，但是分子機(jī)制一直都不清楚。
　　胡榮貴學(xué)習(xí)組博士彭虹、楊嬌作為共同第一作者，首先發(fā)現(xiàn)泛素脅迫在接受化療的腫瘤病人的細(xì)胞內(nèi)真實(shí)存在。他們接下來進(jìn)一步定義了泛素脅迫的概念，將多種影響細(xì)胞內(nèi)泛素穩(wěn)態(tài)的條件根據(jù)泛素總體水平被上調(diào)還是下調(diào)分別定義為正向泛素脅迫(Ub+ stress)和泛素負(fù)向脅迫(Ub- stress)。學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)，正向泛素脅迫如蛋白酶體抑制劑類藥物的腫瘤化療或細(xì)胞處于熱激狀況時(shí)，細(xì)胞內(nèi)泛素水平明顯上升并伴隨有依賴p62的細(xì)胞選擇性自噬的激活；而泛素負(fù)向脅迫條件下則細(xì)胞自噬被嚴(yán)重抑制。
　　進(jìn)一步學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)，通常情況下，細(xì)胞內(nèi)最重要的自噬受體蛋白之一p62，通常由于N端的PB1結(jié)構(gòu)域、C端的UBA結(jié)構(gòu)域間的分別結(jié)合形成穩(wěn)定的二聚或多聚體而處于不能與底物結(jié)合的自我抑制 (self-inhibitory) 狀態(tài)，而使細(xì)胞內(nèi)自噬活性保持較低的水平。他們首次發(fā)現(xiàn)P62可以與兩類E2泛素偶聯(lián)酶（UBE2D2/UBE2D3）發(fā)生特異性的直接相互作用，并發(fā)生自泛素化修飾。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的泛素水平顯著升高時(shí)，p62會(huì)更加顯著地發(fā)生E2-依賴的泛素化，經(jīng)泛素化修飾的p62蛋白構(gòu)象會(huì)發(fā)生改變，C-端的UBA二聚體被打開，而處于可以與泛素化底物結(jié)合的活化“active”狀態(tài)，從而更有效地募集結(jié)合被K63-連接的多泛素鏈修飾的自噬底物。這些學(xué)習(xí)成果首次揭示p62不依賴與E3的自泛素化修飾，發(fā)揮感受泛素脅迫的效應(yīng)器（Ub stress sensor）的功能，并調(diào)控細(xì)胞自噬，介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)腫瘤的藥物化療藥物敏感性、熱激效應(yīng)以及外源微生物侵染等的新的分子機(jī)制。
　　該學(xué)習(xí)組之前報(bào)道了具有腫瘤抑制活性的泛素連接酶HACE1可以通過泛素化自噬受體OPTN，調(diào)控自噬受體復(fù)合物形成，增加細(xì)胞自噬途徑降解的通量并抑制多種腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制(Liu et al Cancer Cell 2014)。在揭示了泛素信號(hào)調(diào)節(jié)自噬復(fù)合物形成的基礎(chǔ)上，該學(xué)習(xí)在自噬受體層面揭示了泛素信號(hào)調(diào)節(jié)自噬受體功能開關(guān)，調(diào)控細(xì)胞反應(yīng)的新機(jī)制，不僅幫助人們從機(jī)制上理解此前困惑已久的一系列生物學(xué)現(xiàn)象，為學(xué)習(xí)細(xì)胞應(yīng)對(duì)各種刺激的分子機(jī)制提供了新的學(xué)習(xí)視角，也可能有助于優(yōu)化設(shè)計(jì)通過干預(yù)細(xì)胞自噬提高腫瘤診療效果的方案。
　　絕大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室在學(xué)習(xí)胞內(nèi)特定蛋白質(zhì)泛素化及其功能性影響時(shí)都會(huì)涉及到過表達(dá)帶標(biāo)簽的泛素，而該學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)，在幾乎所有學(xué)習(xí)的細(xì)胞類型內(nèi)，如果過表達(dá)泛素蛋白，無(wú)論有無(wú)標(biāo)簽，到一定的水平都可以導(dǎo)致人為的泛素正向脅迫而激活細(xì)胞自噬。很顯然，無(wú)論泛素領(lǐng)域內(nèi)外的人們，都普遍忽略了自噬被人為激活的可能，從而在解釋很多實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象時(shí)，欠缺完整考慮甚至造成完全的誤導(dǎo)。該項(xiàng)學(xué)習(xí)明確提醒人們，在學(xué)習(xí)胞內(nèi)泛素信號(hào)相關(guān)的生物學(xué)問題時(shí)，必須避免因盲目地過表達(dá)泛素而在自己的實(shí)驗(yàn)體系內(nèi)人為激活細(xì)胞自噬。
　　學(xué)習(xí)工作得到哈佛醫(yī)學(xué)院教授Daniel Finley、歌德大學(xué)法拉克福生化所教授Ivan Dikic、新潟大學(xué)教授小松雅明，特別是北京軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院張學(xué)敏團(tuán)隊(duì)，生化與細(xì)胞所學(xué)習(xí)員何勇寧、黃旲、高大明、王紅艷、惠利健的大力支持。電鏡和動(dòng)態(tài)光散射數(shù)據(jù)由生化與細(xì)胞所何勇寧課題組博士李光一幫助完成。p62蛋白二聚體結(jié)構(gòu)分析由黃旲指導(dǎo)完成。質(zhì)譜數(shù)據(jù)由曾嶸課題組成員李青潤(rùn)以及黃超蘭等協(xié)助完成。臨床樣本收集方面得到長(zhǎng)征醫(yī)院血液科教授侯健團(tuán)隊(duì)和華山醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室博士張弢的大力支持。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)收集過程中得到生化與細(xì)胞所公共技術(shù)服務(wù)中心分子和細(xì)胞平臺(tái)的技術(shù)支持。該學(xué)習(xí)得到中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心、中科院先導(dǎo)計(jì)劃(B類)、國(guó)家自然科學(xué)基金委醫(yī)學(xué)部的國(guó)家杰出青年基金和生命學(xué)部項(xiàng)目基金、國(guó)家科技部項(xiàng)目、信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)協(xié)同創(chuàng)新中心提供的經(jīng)費(fèi)等支持。



　　自噬受體蛋白p62感應(yīng)

　　正向泛素脅迫(Ub+ Stress)，通過不依賴于E3的自泛素化，由自我抑制狀態(tài)被激活，調(diào)控細(xì)胞選擇性自噬功能的分子機(jī)制示意圖。

上海生科院發(fā)現(xiàn)泛素信號(hào)調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬、感應(yīng)泛素脅迫新機(jī)制  |  責(zé)任編輯：蟲子
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