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科學家揭示偽狂犬病毒囊膜糖蛋白gD識別受體nectin-1的分子機制

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科學家揭示偽狂犬病毒囊膜糖蛋白gD識別受體nectin-1的分子機制

摘要: 　　皰疹病毒膜融合需要多個病毒蛋白與多個細胞表面受體參與，相互協(xié)調(diào)才能完成，整個過程極其復(fù)雜。病毒表面糖蛋白D (gD)與宿主細胞受體的識別是α-皰疹病毒感染初期的必不可少的步驟。在迄今已鑒定的gD受體中，細 ...

　　皰疹病毒膜融合需要多個病毒蛋白與多個細胞表面受體參與，相互協(xié)調(diào)才能完成，整個過程極其復(fù)雜。病毒表面糖蛋白D (gD)與宿主細胞受體的識別是α-皰疹病毒感染初期的必不可少的步驟。在迄今已鑒定的gD受體中，細胞黏附分子nectin-1參與了多種α-皰疹病毒入侵宿主細胞的過程，被認為是最有效的gD受體。因此，gD識別nectin-1的分子機制成為α-皰疹病毒學習領(lǐng)域的一個重要科學問題。
　　中國科學院微生物學習所高福團隊與嚴景華課題組在前期學習中已經(jīng)解析了I和II型單純皰疹病毒（HSV）gD與其受體nectin-1的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)HSV gD蛋白結(jié)合于nectin-1分子二聚化的接觸面上。這一結(jié)合模式破壞了nectin-1自身的二聚化，進而削弱了細胞粘附，有利于病毒入侵（Nature Communications 2011；Journal of Virology 2014）。同時還闡明了HSV病毒另一關(guān)鍵糖蛋白gB與受體PILRa相互作用機制（PNAS 2014）。
　　豬偽狂犬病病毒（Pseudorabies virus， PRV）與HSV同屬 α 皰疹病毒。HSV 是Simplexvirus 屬成員，而PRV是Varicellovirus 病毒屬成員。有學習表明PRV同樣可以利用nectin-1作為受體，然而其分子機制不清楚。另外，PRV感染宿主是豬，那么它能否結(jié)合HSV的受體，如人源nectin-1、HVEM等，進而存在感染人的風險呢？
　　團隊系統(tǒng)地學習了PRV gD與nectin-1的相互作用，證明了PRV可以感染人源和豬源nectin-1過表達的細胞，并且PRV gD對兩種來源的nectin-1親和力基本相同，這警示人們要防范PRV感染人的風險。學習進一步解析了PRV gD胞外域及其與nectin-1復(fù)合體晶體結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)顯示PRV gD的空間結(jié)構(gòu)與HSV非常相似，盡管其序列同源性只有22%，與HSV gD結(jié)構(gòu)不同的是，PRV gD N-末端的loop區(qū)比較短，而這個區(qū)域正好是HSV gD結(jié)合另一個受體HVEM的位置，這也就解釋了為什么PRV不能用HVEM做受體的機制。復(fù)合體結(jié)構(gòu)表明PRV gD以與HSV相同的模式結(jié)合nectin-1，然而，在PRV gD與nectin-1結(jié)合界面處有多個獨有的特征，這些特征促使PRV配體利用不同于HSV gD的氨基酸殘基與nectin-1相互作用。該項學習不僅揭示了PRV gD與nectin-1的相互作用分子機制，而且豐富了人們對α-皰疹病毒亞科的受體結(jié)合模式的理解，也會為開發(fā)抑制偽狂犬病毒融合的小分子藥物奠定理論基礎(chǔ)。
　　該學習成果近期發(fā)表在PLOS Pathogens雜志上。中科院微生物所和廣西大學聯(lián)合培養(yǎng)博士生李安、四川大學教授逯光文為共享第一作者，微生物所高福、嚴景華和廣西大學教授羅廷榮為論文共同通訊作者。該學習得到了國家重點研發(fā)計劃項目和多項國家自然科學基金項目的資助。


　　圖：偽狂犬病毒gD與豬nectin-1 的復(fù)合物結(jié)構(gòu)

科學家揭示偽狂犬病毒囊膜糖蛋白gD識別受體nectin-1的分子機制  |  責任編輯：蟲子
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