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科學(xué)家揭示表觀調(diào)控因子ASXL2在造血干細(xì)胞功能維持中的抑癌作用

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科學(xué)家揭示表觀調(diào)控因子ASXL2在造血干細(xì)胞功能維持中的抑癌作用

摘要: 　　近日，中國(guó)科學(xué)院北京基因組學(xué)習(xí)所精準(zhǔn)基因組醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室學(xué)習(xí)員王前飛與美國(guó)邁阿密大學(xué)米勒醫(yī)學(xué)院教授楊逢春和許明江合作，揭示了急性髓系白血�。╝cute myeloid leukemia，AML）重現(xiàn)性突變基因ASXL2在正常造 ...

　　近日，中國(guó)科學(xué)院北京基因組學(xué)習(xí)所精準(zhǔn)基因組醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室學(xué)習(xí)員王前飛與美國(guó)邁阿密大學(xué)米勒醫(yī)學(xué)院教授楊逢春和許明江合作，揭示了急性髓系白血�。╝cute myeloid leukemia，AML）重現(xiàn)性突變基因ASXL2在正常造血干細(xì)胞功能維持中的抑癌作用。這一學(xué)習(xí)成果發(fā)表在自然-通訊（Nature Communications）雜志。
　　造血干細(xì)胞（Hematopoietic stem cell，HSC）是具有自我更新和所有造血譜系分化潛能的多能干細(xì)胞。HSC的自我更新和譜系分化命運(yùn)之間的平衡受到內(nèi)外刺激的相互影響，這些細(xì)胞的分化命運(yùn)出現(xiàn)傾斜會(huì)導(dǎo)致血液腫瘤。表觀遺傳因素在造血發(fā)育中作為調(diào)控因子發(fā)揮重要作用，它的變異通過建立特定的基因表達(dá)譜而與血液髓系腫瘤密切相關(guān)。基因組學(xué)學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)，作為一種表觀調(diào)控因子Polycomb蛋白，ASXL2的基因突變主要出現(xiàn)于伴t(8;21)染色體異常的AML，約占23%，且ASXL2突變的t(8;21) AML病人復(fù)發(fā)率提升至36%。因此，亟待明確ASXL2 在正常造血和異常造血中的作用。
　　學(xué)習(xí)人員通過Asxl2靶向敲除小鼠模型的功能實(shí)驗(yàn)表明，Asxl2 基因缺失導(dǎo)致HSC向髓系譜系分化傾斜，小鼠出現(xiàn)骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome）樣的疾��；Asxl2 敲除后的小鼠展現(xiàn)了長(zhǎng)期造血干細(xì)胞（LT-HSC）頻率的增加，自我更新潛能提高；Asxl2 敲除小鼠的骨髓細(xì)胞能引起白血病發(fā)生。造血干祖細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（RNA-seq）與染色質(zhì)免疫沉淀測(cè)序（ChIP-seq）整合分析顯示，Asxl2 敲除引起了與HSC功能、細(xì)胞凋亡和髓系發(fā)育相關(guān)的基因表達(dá)改變；Asxl2 敲除引起轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)的組蛋白修飾H3K27ac和H3K4me1/2的特異性改變；更重要的是，差異表達(dá)基因的表達(dá)變化與這些組蛋白修飾的異常改變正相關(guān)。這些數(shù)據(jù)表明，ASXL2通過組蛋白修飾調(diào)控造血轉(zhuǎn)錄程序，維持正常HSC的功能和抑制髓系腫瘤的發(fā)生。
　　近年的腫瘤基因組學(xué)學(xué)習(xí)表明，前白血病克隆是血液腫瘤發(fā)生的必要條件。ASXL2 等表觀調(diào)控因子的體細(xì)胞突變發(fā)生于多種髓系惡性腫瘤，包括骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病，是前白血病克隆的關(guān)鍵事件。該學(xué)習(xí)在機(jī)制上證明了ASXL2 通過維持正常造血干細(xì)胞功能而抑制髓系腫瘤的發(fā)生，為癌癥的早期診斷和臨床治療提供了新的機(jī)遇。
　　該學(xué)習(xí)獲得了國(guó)家科技部、自然科學(xué)基金委、中科院項(xiàng)目支持。
　　論文鏈接



　　表觀調(diào)控因子ASXL2 通過組蛋白修飾在造血干細(xì)胞功能維持中起抑癌作用科學(xué)家揭示表觀調(diào)控因子ASXL2在造血干細(xì)胞功能維持中的抑癌作用  |  責(zé)任編輯：蟲子
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