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上海生科院揭示細(xì)胞阻止內(nèi)源MAVS自發(fā)聚集的分子機(jī)制

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上海生科院揭示細(xì)胞阻止內(nèi)源MAVS自發(fā)聚集的分子機(jī)制

摘要: 　　6月13日，國際學(xué)術(shù)期刊自然-通訊（Nature Communications）在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)學(xué)習(xí)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)學(xué)習(xí)所侯法建學(xué)習(xí)組的最新學(xué)習(xí)成果Multiple truncated isoforms of MAVS prevent its spo ...

　　6月13日，國際學(xué)術(shù)期刊自然-通訊（Nature Communications）在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)學(xué)習(xí)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)學(xué)習(xí)所侯法建學(xué)習(xí)組的最新學(xué)習(xí)成果Multiple truncated isoforms of MAVS prevent its spontaneous aggregation in antiviral innate immune signalling。該工作首次揭示了宿主細(xì)胞中防止內(nèi)源MAVS自發(fā)聚集和激活的機(jī)制，為學(xué)習(xí)宿主維持自身免疫穩(wěn)態(tài)以及朊病毒樣蛋白質(zhì)的聚集機(jī)制提供了新的線索。
　　宿主細(xì)胞模式識別受體RIG-I偵測入侵的病毒后，誘導(dǎo)MAVS形成朊病毒樣多聚體，MAVS隨之形成激活態(tài)并“打開”下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終產(chǎn)生I型干擾素和促炎癥因子來清除病毒。而在靜息狀態(tài)下，MAVS處于非聚集形式的無活性狀態(tài)，從而確保該信號通路保持“關(guān)閉”，以防止I型干擾素和促炎癥因子的積累，產(chǎn)生細(xì)胞慢性毒力和慢性炎癥反應(yīng)等嚴(yán)重后果。因此，MAVS聚集和非聚集的狀態(tài)決定了該信號通路的激活與否，其功能的失調(diào)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病等自身免疫性疾病密切相關(guān)。此前學(xué)習(xí)表明，MAVS重組蛋白以單體和多聚體兩種形式存在，其中單體形式能夠自發(fā)地形成多聚體，表明形成多聚體是MAVS蛋白質(zhì)的一個內(nèi)在特性或者自然傾向(Cell，2011)；另一方面，宿主細(xì)胞內(nèi)源的MAVS只有在響應(yīng)病毒刺激的條件下才形成多聚體，而在靜息條件下以單體形式存在，這表明宿主細(xì)胞內(nèi)存在有阻止內(nèi)源MAVS自發(fā)聚集的分子機(jī)制。
　　該項(xiàng)學(xué)習(xí)首先發(fā)現(xiàn)并鑒定了多個N端截短的MAVS變體，與全長MAVS一樣，這些變體是由同一條轉(zhuǎn)錄本以多順反子的機(jī)制翻譯而來；進(jìn)一步的學(xué)習(xí)揭示了這些N端截短的變體通過相同的C端跨膜結(jié)構(gòu)域與全長MAVS相互作用，阻止其自發(fā)聚集。當(dāng)通過基因編輯阻止這些N端截短變體的表達(dá)時，發(fā)現(xiàn)內(nèi)源全長MAVS 自發(fā)形成聚集體，并且引發(fā)Nix介導(dǎo)的線粒體自噬，最終通過細(xì)胞自噬機(jī)器降解這些自發(fā)聚集的MAVS。因此，靜息狀態(tài)下的細(xì)胞是通過N端截短的MAVS變體以及線粒體自噬反應(yīng)，共同防止全長MAVS的自發(fā)聚集，從而維持自身免疫的穩(wěn)態(tài)。
　　副學(xué)習(xí)員漆楠和碩博連讀生石玉衡為該文共同第一作者，合作完成者為美國德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心教授張學(xué)武。學(xué)習(xí)經(jīng)費(fèi)來自基金委和中科院，生化與細(xì)胞所學(xué)習(xí)員周金秋提供了幫助和支持。該學(xué)習(xí)工作還得到生化與細(xì)胞所分子生物學(xué)技術(shù)平臺和細(xì)胞分析技術(shù)平臺的支持。



　　圖：宿主細(xì)胞內(nèi)防止MAVS自我聚集的模型上海生科院揭示細(xì)胞阻止內(nèi)源MAVS自發(fā)聚集的分子機(jī)制  |  責(zé)任編輯：蟲子
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