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昆明動物所等發(fā)現(xiàn)小分子化合物YD277通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制三陰性乳腺癌

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昆明動物所等發(fā)現(xiàn)小分子化合物YD277通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制三陰性乳腺癌

摘要: 　　近日，中國科學(xué)院昆明動物學(xué)習(xí)所腫瘤生物學(xué)學(xué)科組陳策實團(tuán)隊與美國德克薩斯大學(xué)、南方醫(yī)科大學(xué)附屬上海奉賢區(qū)中心醫(yī)院開展合作學(xué)習(xí)，發(fā)現(xiàn)小分子化合物YD277通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制三陰性乳腺癌。該學(xué)習(xí)首次報道 ...

　　近日，中國科學(xué)院昆明動物學(xué)習(xí)所腫瘤生物學(xué)學(xué)科組陳策實團(tuán)隊與美國德克薩斯大學(xué)、南方醫(yī)科大學(xué)附屬上海奉賢區(qū)中心醫(yī)院開展合作學(xué)習(xí)，發(fā)現(xiàn)小分子化合物YD277通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制三陰性乳腺癌。該學(xué)習(xí)首次報道了來源于ML264的一個衍生物YD277通過激活I(lǐng)RE1a信號通路，調(diào)控一些細(xì)胞周期以及凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，明顯抑制人TNBC細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。學(xué)習(xí)成果在線發(fā)表在Theranostics上。
　　乳腺癌是一種常見的女性惡性腫瘤，嚴(yán)重危害著女性身心健康。其中，三陰性乳腺癌（TNBC）由于不足有效的治療靶點，患者在傳統(tǒng)的手術(shù)、化療、放療后治療效果不佳，易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，因此目前急需尋找新的治療靶點和有效藥物來提高TNBC患者的生存率。
　　前期大量學(xué)習(xí)結(jié)果表明，轉(zhuǎn)錄因子KLF5是三陰性乳腺癌一個有效的治療靶點，因此，昆明動物所陳策實團(tuán)隊與美國德克薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)部周嘉團(tuán)隊、南方醫(yī)科大學(xué)附屬上海奉賢區(qū)中心醫(yī)院馮景團(tuán)隊展開合作學(xué)習(xí)，以在大腸癌中能夠抑制KLF5的小分子化合物ML264為先導(dǎo)化合物，設(shè)計合成多個新型衍生物。通過篩選這些衍生物發(fā)現(xiàn)，YD277能夠有效抑制TNBC細(xì)胞的體外存活。進(jìn)一步學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)，YD277能夠顯著抑制TNBC的細(xì)胞增殖，將細(xì)胞周期阻滯在G1/S期并誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡并不依賴于對KLF5的抑制作用。YD277能顯著誘導(dǎo)p21、p27表達(dá)，激活Caspase-3、-7、-9，PARP的切割，并抑制Cyclin D1、Bcl2、Bclxl等蛋白的表達(dá)水平。在作用機(jī)制解析方面，學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)YD277誘導(dǎo)IRE1a表達(dá)導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號通路的激活非常關(guān)鍵，阻斷IRE1a表達(dá)后YD277的抗癌效果大大減弱。最后，動物體內(nèi)實驗表明，YD277（15 mg/kg）能有效抑制免疫缺陷小鼠乳腺癌移植瘤的生長，無明顯毒副作用。
　　昆明動物所學(xué)習(xí)員陳策實、美國德克薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)部教授周嘉和南方醫(yī)科大學(xué)附屬上海奉賢區(qū)中心醫(yī)院副院長馮景共享通訊作者。該學(xué)習(xí)得到了中科院藥物先導(dǎo)專項、國家自然科學(xué)基金委、美國NIH等項目的資助。



　　YD277局部通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路抑制三陰性乳腺癌示意圖

昆明動物所等發(fā)現(xiàn)小分子化合物YD277通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制三陰性乳腺癌  |  責(zé)任編輯：蟲子
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