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上海生科院揭示Hsp90調(diào)控Ezh2蛋白穩(wěn)定性參與移植物抗宿主病的重要機(jī)制

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上海生科院揭示Hsp90調(diào)控Ezh2蛋白穩(wěn)定性參與移植物抗宿主病的重要機(jī)制

摘要: 　　最新一期的國際學(xué)術(shù)期刊Blood 以封面論文的形式發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)學(xué)習(xí)院（人口健康領(lǐng)域）張雁云學(xué)習(xí)組的學(xué)習(xí)論文：Hsp90 inhibition destabilizes Ezh2 protein in alloreactive T cells and reduces ...

　　最新一期的國際學(xué)術(shù)期刊Blood 以封面論文的形式發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)學(xué)習(xí)院（人口健康領(lǐng)域）張雁云學(xué)習(xí)組的學(xué)習(xí)論文：Hsp90 inhibition destabilizes Ezh2 protein in alloreactive T cells and reduces graft-versus-host disease in mice。學(xué)習(xí)首次發(fā)現(xiàn)Ezh2以H3K27me3不依賴的方式參與移植物抗宿主�。╣raft-versus-host disease， GVHD）發(fā)生——靶向Hsp90可抑制Ezh2蛋白表達(dá)而不影響其H3K27me3水平，從而選擇性抑制異體反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)的GVHD，并保留移植物抗白血病效應(yīng)（graft-versus-leukemia，GVL）及移植受者的免疫重建能力。此學(xué)習(xí)論文作為Issue Highlights推薦。
　　骨髓/造血干細(xì)胞移植（bone marrow/hematopoietic stem cell transplantation， BMT/HSCT）是臨床應(yīng)用最成功和最有效的干細(xì)胞治療方法，廣泛應(yīng)用于臨床惡性血液病、非惡性難治性血液病、遺傳性疾病以及局部實(shí)體瘤的治療。然而由于供/受者間的組織相容性抗原差異，移植后易誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生排斥反應(yīng)，導(dǎo)致GVHD的發(fā)生，致死率極高，是制約BMT/HSCT的臨床應(yīng)用的最主要因素。因此，深入學(xué)習(xí)GVHD的發(fā)病機(jī)制并形成有效抑制GVHD并保留GVL功能的疾病防治新策略，對提升BMT/HSCT臨床應(yīng)用的移植成功率具有重要意義。
　　博士學(xué)習(xí)生黃清蓉等在學(xué)習(xí)員張雁云的指導(dǎo)下，首先發(fā)現(xiàn)，Ezh2高度特異性抑制劑GSK126不能有效緩解GVHD發(fā)病。這與Ezh2參與GVHD發(fā)生發(fā)展的既定發(fā)現(xiàn)不符。通過分析GSK126對Ezh2的調(diào)控方式發(fā)現(xiàn)，GSK126可抑制H3K27me3水平而不影響Ezh2蛋白的表達(dá)。由此認(rèn)為，Ezh2可能以H3K27me3不依賴的方式參與GVHD發(fā)生。在進(jìn)一步的學(xué)習(xí)中，篩選到了可調(diào)控Ezh2蛋白表達(dá)的熱休克蛋白90（heat shock protein 90， Hsp90）。通過多種不同的GVHD小鼠模型、GVHD聯(lián)合腫瘤模型以及不含T細(xì)胞的骨髓細(xì)胞移植模型，發(fā)現(xiàn)Hsp90可通過與Ezh2相互結(jié)合調(diào)控Ezh2蛋白穩(wěn)定性影響Ezh2蛋白表達(dá)。進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)，Hsp90特異性抑制劑AUY922干預(yù)Hsp90功能可導(dǎo)致Ezh2蛋白降解，而不影響其H3K27me3水平。AUY922可選擇性抑制異體反應(yīng)性T細(xì)胞的增殖及炎性細(xì)胞因子分泌，并誘導(dǎo)其凋亡，從而緩解GVHD發(fā)生發(fā)展。另外，AUY922防治GVHD的同時(shí)還保留有效的GVL效應(yīng)，且不影響移植后受者的免疫重建能力。靶向調(diào)控Hsp90-Ezh2復(fù)合物可成為臨床防治GVHD的新策略。
　　該學(xué)習(xí)工作得到了美國天普大學(xué)教授Yi Zhang、美國伊坎醫(yī)學(xué)院教授Jian Jin、美國�？怂共趟拱┌Y中心教授Henry Fung、美國哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授Ran Reshef等的支持。
　　該學(xué)習(xí)工作受到了國家自然科學(xué)基金、中科院、科技部、上海市科委等科研基金的資助。
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　　Blood 封面論文上海生科院揭示Hsp90調(diào)控Ezh2蛋白穩(wěn)定性參與移植物抗宿主病的重要機(jī)制  |  責(zé)任編輯：蟲子
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