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科學(xué)家揭示氧化感應(yīng)因子AbfR的作用機(jī)制

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科學(xué)家揭示氧化感應(yīng)因子AbfR的作用機(jī)制

摘要: 　　蛋白質(zhì)翻譯后修飾是生物體實(shí)現(xiàn)功能多樣性調(diào)控的重要途徑�；钚匝酰≧OS， reactive oxygen species）參與的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要通過(guò)蛋白質(zhì)活性半胱氨酸的氧化還原化學(xué)來(lái)實(shí)現(xiàn)抗性基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。中國(guó)科學(xué)院上海 ...

　　蛋白質(zhì)翻譯后修飾是生物體實(shí)現(xiàn)功能多樣性調(diào)控的重要途徑�；钚匝酰≧OS， reactive oxygen species）參與的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要通過(guò)蛋白質(zhì)活性半胱氨酸的氧化還原化學(xué)來(lái)實(shí)現(xiàn)抗性基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。中國(guó)科學(xué)院上海藥物學(xué)習(xí)所楊財(cái)廣課題組日前揭示了表皮葡萄球菌轉(zhuǎn)錄因子AbfR感應(yīng)ROS氧化，調(diào)控抗氧化基因表達(dá)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和分子機(jī)制。該論文于1月13日在線發(fā)表在美國(guó)化學(xué)會(huì)志（Journal of the American Chemical Society）上。
　　氧化感應(yīng)因子蛋白質(zhì)是調(diào)控抗氧化基因表達(dá)的氧化傳感器。半胱氨酸首先被氧化成活潑的次磺酸，接下來(lái)可能與小分子量硫化物或者蛋白質(zhì)中的活性半胱氨酸等形成二硫鍵。二硫鍵修飾后可導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合DNA區(qū)域發(fā)生構(gòu)象變化，影響結(jié)合DNA的親和力，實(shí)現(xiàn)抗性基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能，從而提高對(duì)氧化壓力的抵抗能力。二硫鍵修飾可在還原性條件下回復(fù)到最初的硫醇狀態(tài)。此外，次磺酸還可以被特定的氧化劑氧化為不可逆的過(guò)氧化修飾，即亞磺酸和磺酸，其功能與分子機(jī)制的學(xué)習(xí)尚不多見(jiàn)。
　　上海藥物所楊財(cái)廣、藍(lán)樂(lè)夫課題組早期合作學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)表皮葡萄球菌感應(yīng)ROS的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子AbfR屬于MarR家族成員（J. Biol. Chem. 2013， 288， 3739-3752），其顯著特點(diǎn)是通過(guò)二硫鍵化學(xué)改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象。AbfR通過(guò)傳感器半胱氨酸Cys13和別構(gòu)半胱氨酸Cys116間發(fā)生分子間的二硫鍵氧化修飾，感知氧化應(yīng)激，解除對(duì)下游抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄阻遏。理論上，AbfR的氧化化學(xué)可以形成二硫鍵以及過(guò)氧化修飾，楊財(cái)廣指導(dǎo)博士學(xué)習(xí)生劉桂杰和劉幸對(duì)此繼續(xù)展開(kāi)深入探索。
　　該學(xué)習(xí)首先表征了過(guò)氧化修飾AbfR的功能與機(jī)制。質(zhì)譜學(xué)實(shí)驗(yàn)確證，AbfR除了分子間二硫鍵修飾外，傳感器半胱氨酸Cys13還發(fā)生過(guò)氧化修飾，即生成亞磺酸和磺酸。晶體結(jié)構(gòu)顯示過(guò)氧化修飾AbfR整體構(gòu)象與還原態(tài)AbfR高度類似，基本保留了結(jié)合啟動(dòng)子DNA的能力，保持對(duì)抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄阻遏。雖然AbfR過(guò)氧化修飾直接“原位”消耗氧，預(yù)期可以作為緩解氧化壓力的一種機(jī)制，但是過(guò)氧化的AbfR并沒(méi)有解除對(duì)抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄阻遏。事實(shí)上，學(xué)習(xí)沒(méi)有檢測(cè)到具有生物學(xué)意義濃度的過(guò)氧化修飾的AbfR在表皮葡萄球菌中的存在，預(yù)示過(guò)氧化修飾可能不是AbfR感應(yīng)氧化脅迫的有效途徑。
　　該學(xué)習(xí)進(jìn)一步確定了單二硫鍵氧化修飾AbfR的生物學(xué)功能和分子機(jī)制。AbfR生成二硫鍵的氧化化學(xué)是分步發(fā)生的，兩個(gè)單體的半胱氨酸Cys13和Cys116之間首先發(fā)生分子間單二硫鍵交聯(lián)，在強(qiáng)氧化條件下進(jìn)一步生成雙二硫鍵交聯(lián)。與還原態(tài)AbfR相比，單二硫鍵交聯(lián)修飾已經(jīng)足夠使AbfR結(jié)合DNA的功能減退，而雙二硫鍵修飾進(jìn)一步促使AbfR從DNA上解離。單二硫鍵交聯(lián)和雙二硫鍵交聯(lián)修飾導(dǎo)致AbfR功能性失活，解除了對(duì)下游抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄阻遏，從而增強(qiáng)對(duì)宿主免疫系統(tǒng)等氧化脅迫的抵抗能力。晶體結(jié)構(gòu)顯示，與還原型AbfR相比，二硫鍵修飾的AbfR采用了一種“開(kāi)放式”的構(gòu)象，不再適合識(shí)別并結(jié)合DNA的大溝和小溝。學(xué)習(xí)回答了AbfR為什么通過(guò)二硫鍵修飾，而不是過(guò)氧化修飾來(lái)感應(yīng)氧化脅迫，調(diào)控抗性基因表達(dá)。
　　學(xué)習(xí)工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等資助，以及上海同步輻射光源的支持。
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　　上海藥物所揭示氧化感應(yīng)因子AbfR的作用機(jī)制
　　來(lái)源:上海藥物學(xué)習(xí)所科學(xué)家揭示氧化感應(yīng)因子AbfR的作用機(jī)制  |  責(zé)任編輯：曉木蟲
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